一次性使用輸注器具產品注冊技術審查指導原則(上篇)
一、前言
本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產企業(yè)對一次性輸注器具產品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。
本指導原則是對一次性使用輸注器具產品注冊申報資料的一般要求，申請者/生產企業(yè)應依據(jù)具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據(jù)具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對生產企業(yè)和審查人員的指導性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用范圍
臨床治療與診斷時一次性使用，用于將容器內的液體通過插入靜脈的針頭或導管輸入患者血管的器械及用于將液體注入人體和抽取人體體液的器具及其組件統(tǒng)稱為一次性使用輸注器具。
一次性使用輸注器具包括：一次性使用輸液器、一次性使用輸血器、一次性使用滴定管式輸液器、一次性使用靜脈輸液針、一次性使用精密過濾輸液器、一次性使用袋式輸液器、一次性使用輸液連接管路、一次性使用輸注泵、一次性使用無菌注射器、一次性使用無菌注射針、一次性使用無菌胰島素注射器、一次性使用固定劑量疫苗注射器、一次性使用高壓造影注射器、一次性使用自毀式注射器等產品，也包括基本結構和預期用途與上述產品相似的產品及其組件，如一次性使用無菌注射器用活塞、一次性使用肝素帽、無針輸注裝置、三通閥、藥液過濾器等器具。
三、基本要求
產品的技術資料應當從技術層面論述申報產品的用途、設計、技術特征、與已上市產品的比較、原材料控制、生產工藝、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證、產品性能要求及依據(jù)。至少應包含如下內容但不局限于此：
1．產品描述
產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、預期用途、原材料、工作原理、結構組成（相應圖示）、尺寸、技術指標、特殊性能、規(guī)格型號劃分的依據(jù)、以及是否符合相關標準。
2．與已上市產品比較
申請者應詳細說明同類產品國內外研究及臨床使用情況。描述本次申報器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類產品或其他企業(yè)已上市同類產品）的相似點和不同點，比較的項目包括產品設計、預期用途、工作原理、結構組成、原材料、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期等，建議以列表方式列出。
3．產品命名
產品名稱的命名應以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產品分類目錄》中的產品名稱和產品的技術性能為依據(jù)。產品名稱不得中英文混用。
4．原材料控制
提交各組件全部組成材料（包括主材及其所有輔材）的化學名稱、化學結構式/分子式、分子量分布、商品名/材料代號、組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息。
說明原材料的選擇依據(jù)及其來源。原材料應具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明及外購協(xié)議。對外購組件也應當提交供方名錄、相關資質證書及外購協(xié)議。
對原材料應當進行質量控制并符合相關材料標準要求。原材料的生物學性能應符合GB/T 16886．1《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：評價與試驗》相關用途及使用部位的具體要求并提交生物學評價報告。對于生產企業(yè)自己研制生產的原材料粒料，生產企業(yè)應提供詳細的配方研制報告，其中包括符合GB 15593《輸血（液）器具用軟聚氯乙烯塑料》、YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》 、YY/T 0031《輸液、輸血用硅橡膠管路及彈性件》等相關標準要求的驗證報告。
如果器具生產企業(yè)使用的是外購粒料，則應要求供方提交符合GB15593、YY/T 0242、YY/T 0114等相關標準的驗證報告。對不同批次進料，供方都應提供符合GB 15593標準4．1和4．2條，YY/T 0242標準4．1、4．2、4．3條，YY/T 0114標準3．1、3．2、3．3條, YY/T 0031標準4．1、4．2、4．3和4．4條要求的出廠檢驗報告，器具生產企業(yè)則應對每批進料按上述條款進行進貨檢驗。
應明確材料中的金屬成分，因為金屬成分可能會影響器械在核磁環(huán)境中的安全性。當材料中含有可能影響器械在核磁環(huán)境中的安全性的金屬成分時，申報企業(yè)應提供器械在核磁環(huán)境中的安全性的驗證資料。
應明確每種原材料，包括添加劑、潤滑劑、粘結劑或其他添加物（如：色料添加劑、標記物、不透射線的物質）的成分、使用量、溶出物。以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需說明DEHP的含量，提交產品中DEHP釋放量范圍的研究報告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測DEHP釋放量的測試液、試驗條件、檢測方法等應當采用經過科學驗證的方法。如采用了可降低DEHP釋放的工藝，應當進行相關的驗證。
對于預期用于輸注藥物的器具，企業(yè)需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數(shù)據(jù)與結論。同時，提交國內外關于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告。
對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。
5．生產工藝
詳細說明產品生產工藝過程及其確定的依據(jù)、質量控制標準及其可靠性論證；確認關鍵工藝點并闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產工藝的穩(wěn)定性。對生產加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說明使用劑量、對殘留量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。
6．產品包裝
產品包裝驗證可依據(jù)有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTM D-4169等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標簽系統(tǒng)的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。
7．產品滅菌
提交產品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗證報告。器械的滅菌應通過GB 18278、GB18279或GB18280確認并進行常規(guī)控制，無菌保證水平應保證（SAL）達到1×10－6。滅菌過程的選擇應考慮以下因素：產品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性。
8．產品穩(wěn)定性要求（有效期驗證）
包括產品有效期和產品包裝有效期。產品穩(wěn)定性驗證可采用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTM F1980。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品在選擇的環(huán)境條件的老化機制應與在實時正常使用環(huán)境老化條件下真實發(fā)生產品老化的機制一致。對首次注冊未提交實時老化研究資料的，企業(yè)在重新注冊的資料中應提交實時老化研究資料以確定產品的實際穩(wěn)定性。
9．一般性能要求
主要包括物理性能、化學性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應包括但不限于以下內容：
（1）物理性能
注射器類產品主要包括產品外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長度、容量等）、潤滑劑（用量/cm2）、標尺、標尺的刻度容量線、標尺的計量數(shù)字、標尺的印刷、按手間距、活塞、錐頭、滑動性能、器身密合性、容量允差、殘留容量、承受壓力，注射針針尖構型、剛性、韌性、耐腐蝕性、圓錐接頭、針座的顏色、連接牢固性、暢通性、保護套等。
輸液器類產品主要包括外觀、結構、各組件的顏色、尺寸（內徑、外徑、長度、容量）、預充容量、滴數(shù)/ml、滴定管容量、微粒污染、泄漏、拉伸強度、透明度、穿刺無落屑、管路長度、過濾器孔徑、濾除率、輸液流速、給液參數(shù)、殘留液體體積、流量與時間的曲線圖（輸注泵）、注射件、圓錐接頭、輸液針流量、潤滑劑、輸液針構型、穿刺力、色標、保護套等。
（2）化學性能
主要包括酸堿度、還原物質（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量、醇溶出物、二氯乙醇、可瀝濾物、材料表征等。
（3）生物性能
生物學性能應符合GB/T 16886．1對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品對人體的最大累積作用時間。輸注器具類產品的生物學評價項目一般應包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、血液相容性等。
10．特殊性能要求
（1）自毀性能
對于設計為自毀性能的注射類產品，申報企業(yè)應對其自毀性能予以驗證。自毀性能的生效時間可以因設計而不同，主要有以下幾種情況：
①從注射開始時起，自毀特性自動生效并保持有效;
②當輸送完預定的固定劑量的50%時，自毀特性自動生效并保持有效;
③當輸送完預定的固定劑量時，自毀特性自動生效。
在所有情況下，自毀特性一旦生效，注射器和針就不能被重復使用。
（2）無針輸注系統(tǒng)
無針輸注系統(tǒng)可能會增加患者感染微生物的風險，因為產品的設計有可能導致微生物進入無菌的液體通路。企業(yè)應對此開展研究，對這類器械進行微生物侵入試驗，試驗應當模擬臨床上重復多次使用的情況。
應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數(shù)量應當和臨床上所使用器械接入部位可能感染微生物的狀態(tài)相似。這項試驗旨在證明臨床使用過程中所用的消毒操作程序是安全有效的。由于各個企業(yè)產品的設計、預期用途、留置期限也不相同，申報企業(yè)應根據(jù)產品特點來制定適合所申報產品的試驗方法，在制定試驗方案的過程中，應至少考慮以下內容：
①試驗步驟；
②試驗用微生物的數(shù)量和種類（建議采用2種革蘭氏陰性細菌和2種革蘭氏陽性細菌，至少應是1種革蘭氏陰性細菌和1種革蘭氏陽性細菌，所選擇用于試驗的微生物應是臨床輸液感染常見的微生物，可參考《血管內導管相關感染的預防與治療指南(2007)》（中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會發(fā)布）進行選擇；
③試驗用微生物的準備（如：使用2 種革蘭氏陰性微生物和2 種革蘭氏陽性微生物）；
④微生物接種方法；
⑤無針輸注系統(tǒng)使用步驟；
⑥時間和微生物培養(yǎng)程序；
⑦試驗用微生物作為接種物的合理性解釋（如：數(shù)量上最低每套器械為103），試驗環(huán)境，試驗過程中使用的陽性（未執(zhí)行消毒操作程序的器械）和陰性對照（未接種細菌的器械）；
⑧試驗樣本大??；
⑨插入和重新插入無針接口的消毒程序的驗證（運用微生物學技術）。
（3）防針刺設計
為了減少注射針/輸液針的針刺傷害，越來越多的具有防針刺性能的輸注器具應用于臨床，防針刺器械產品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應能一直保持有效直到其被銷毀。
（4）其他特殊性能
對于生產企業(yè)采用新材料制造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業(yè)應根據(jù)產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求。
按照YY 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。無論是首次注冊還是重新注冊，都應提交風險管理資料。
產品首次注冊時，企業(yè)在產品準備注冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產和生產后信息。評審結果應形成風險管理報告。
產品重新注冊時，企業(yè)應對產品上市后生產和生產后風險管理活動進行評審，并形成總結報告。當原材料、原材料供方、關鍵工藝、產品標準等方面的變化，如果有先前沒有認識的危害或危害處境出現(xiàn)，或已估計的風險，經評價不再是可接受的，應重新提供以下1、2、3、4項風險管理資料并形成風險管理報告。
風險管理資料應至少包括以下信息：
1．可能影響產品安全性的特征問題清單
企業(yè)應參考YY 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關特征的問題。
2．產品有關危害的清單
企業(yè)應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類產品進行危害判定時，至少應有但不限于以下幾方面：
（1）原材料的生物學和化學危害
如材料的生物不相容，材料變更等產生的風險。同時還應特別關注如：
①可抽提物的成分與潛在的生物學危險。包括和可能輸注藥物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物學評價（按GB/T16886．1規(guī)定進行）等?？沙樘嵛锊粌H僅是水的抽提物，還應包括植物油、聚乙二醇400和其他提取劑的抽提物。例如：聚氯乙烯（PVC）常用的增塑劑DEHP與脂溶性溶液接觸后容易浸出，應對使用DEHP進行風險評估等。
②用于藥物輸注的器材還應排除由于器具對藥物的吸附而導致藥物濃度不足對治療的影響。
（2）生產加工過程可能產生的危害
包括生物學、化學、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應、斷針、漏液、功能失效、標識不清等。同時還應特別關注如：
①熱原反應。熱原反應是一次性醫(yī)用器具（耗材）最嚴重的不良反應之一。應注意兩點：a）熱原是用滅菌的方法無法消除的；b）除內毒素外化學致熱物質亦可引起熱原反應。因此，不能以單純檢測內毒素的存在與否來判定有無熱原反應的潛在風險，必須從生產工藝及過程控制來保證防止熱原物質侵入產品。同時要采用批批檢驗的方法來及時發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的熱原物質。
②潔凈生產環(huán)境。
③工藝用水。
④添加劑。
（3）產品包裝可能產生的危害
如包裝破損、標識不清等。
（4）滅菌過程可能產生危害
如滅菌方式對產品不適宜、產品未完全滅菌、滅菌過程產生的有害物質（如環(huán)氧乙烷）等。
（5）產品的不正確使用所產生的可能的危害
如無針接頭每次使用前未正確消毒，防針刺產品未正確啟動其防針刺裝置等。
3．產品風險評價
估計每一危害處境下的風險，并對照風險可接受準則做出風險評價。
4．風險控制措施及剩余風險評價
描述每一不可接受的風險所采取的風險控制措施的方案及相關文檔（如：設計圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。（許多標準闡述了產品的某些固有安全性、防護措施和安全性信息，對于那些采用了相關國家標準、行業(yè)標準中給出的方法的風險控制措施，可以認為相關的剩余風險是可接受的。）
